基于肠促胰素的血糖控制：未来会 50 年的发展

肠；也十二指肠素在（Incretin）是一类在食器皿营养成分颗粒刺激下，由肠道内激素在细胞核能多肽激素在的甲状腺激素在，可通过；也进β细胞核能的本品激素在、抑制α细胞核能不适当的十二指肠升糖素在激素在、在短期内胃部排空及抑制食欲等多个必需参与机体摄入量参量恒定。

在过去的十年里，基于肠；也十二指肠素在的外科动手术解毒器皿，除此以外十二指肠高摄入量素在样多肽 1（GLP-1）复合器皿抑制和二多肽基多肽酶（DPP-4）衍生物，有所改善了对 2 DF心血管疾病的全面性管理。在此之年前的外科动手术可选择除此以外长效 GLP-1 复合器皿抑制、GLP-1 嘌呤和根基本品以通常比例Pop的混合成口服以及皮下植入的可长期用药 GLP-1 复合器皿抑制的微DF渗透泵。

将来，口服或喷出 GLP-1 嘌呤有可能会踏入表象。此外，口服；也 GLP-1 激素在剂如通过 G 酶胺复合器皿、核能法尼醇 X 复合器皿（FXR）以及 G 酶胺胆汁酸转录复合器皿（TGR5）在此之年前仍在研究课题阶段性。

GLP-1 与其它大肠甲状腺激素在如 YY 多肽、十二指肠高摄入量素在、胃部泌素在、一般来说；也本品（GIP）、肠；也十二指肠酶多肽、十二指肠泌素在，心肌活性肠多肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录多肽（PACAP）的为根基可能会上升 GLP-1 减低摄入量和BMI的震荡。基于肠；也十二指肠素在外科动手术在其它教育领域的运用也受到更为多的关注，如 1 DF心血管疾病、糖新陈代谢极其、厌食症、多囊卵巢性病因、非酒精性脂肪性胃溃疡（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑的有水肿等上都。

因此，在将来几年基于肠；也十二指肠素在的外科动手术可能会并不局限于 2 DF心血管疾病。这篇文章是 Diabetologia 新闻周刊「将来 50 年」活动评论系列里的一篇，以庆祝 Diabetologia 新闻周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也十二指肠素在外科动手术的「年前世和今生」

基于肠；也十二指肠素在外科动手术的其发展是降糖新近解毒器皿根基研究课题非常成功且不具代表性的举例来说。在人体内研究课题里发现，口服和静脉麻醉后本品激素在的上升量相异，随后发现这一反常的或许是肠；也十二指肠素在 GIP 和 GLP-1 的一般来说。研究课题者多肽和制备了这些多肽甲状腺激素在并通过静脉麻醉至 2 DF心血管疾病患儿，由此发现了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 衍生物被确忽视提高内源性 GLP-1 的有效必需。

那时候，有相异类DF的 DPP-4 衍生物可以常用，尽管其骨架和解毒代动力学有所相异，但这些有机化合器皿的解毒效学功用和临床研究大体上相似。各种 GLP-1 嘌呤已运用以相异的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价胺大分子以及制备基于微球的缓效口服）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以总称短效（主要支配餐后摄入量）和长效（24 时长具备活性、主要支配才行摄入量及上升餐后摄入量波动）两种口服。相异 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 衍生物的功用使得基于肠；也本品的外科动手术比较个性化。

基于肠；也十二指肠素在外科动手术的年前景：在此之年前并不无需看着的

GLP-1 复合器皿抑制教育领域近来的其发展主要集里在长效口服（即每周或变得以致于麻醉一次）和变得加便利的给解毒系统会及麻醉笔设备。在此之年前，各种一周一次 GLP-1 复合器皿抑制之前被带入或处于临床研究研究课题阶段性。鉴于其外科动手术窗狭窄，判别为降糖精准度和大肠道副一般来说密切关系的有利于，相对于现阶段的有机化合器皿，将来的长效 GLP-1 复合器皿抑制大幅度提高治果而副一般来说上升似乎可能会。

其它除此以外皮下植入的微DF渗透泵，并不无需不间断 6 个月或变得以致于囚禁埃塞尔斯坦那多肽。另外，有些国家有 GLP-1 嘌呤和根基本品以通常比例混合成的Pop剂。这种混合成口服与个别有机化合器皿相对于优势在于全面性上能变得好地支配淀粉酶铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 复合器皿抑制单解毒外科动手术恶心副一般来说显现数万人变得低。

与开发设计长效有机化合器皿/口服的其发展趋势相对不宜，必要性反思其外科动手术潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于支配餐后摄入量也将踏入版块。将来有机化合器皿的半衰期较短效口服变得短仅 1 ~2 h，这些有机化合器皿可能会作为长效 GLP-1 复合器皿抑制或嘌呤对根基本品外科动手术的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺陷是恶心和抽搐的显现数万人变得高。在此之年前，一周一次的口服 DPP-4 衍生物也正在研究课题里。

基于肠；也十二指肠素在外科动手术的年前景：在此之年前还仍未看着的

给解毒的新近必需

静脉麻醉 GLP-1 并不无需完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 嘌呤不具较强的降摄入量震荡，但皮射仍没法使许多患儿摄入量恢复正常。经过DPP-4 衍生物外科动手术，HbA1c

其它给解毒工具除此以外：喷出口服，但肺里 GLP-1 的局部凋亡震荡可能会限制这种工具；口腔或小肠给解毒，过去之前有所反思，但可能会在临床研究实践里运用；GLP-1 同样进入人体内循环系统会（如腹腔或静脉麻醉）的给解毒必需在将来可能会无需必要性反思。

提高内源性 GLP-1 激素在是将来很多人反思的思路。在此之年前针对肠道 L 细胞核能 G 酶胺复合器皿（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路理论上并不无需支配摄入量，但支配摄入量有效的有机化合器皿安全及性反之亦然。其它可选择除此以外营养成分先于负载，主要是酶质化学成分。事实上，节食动手术后内源性 GLP-1 浓度上升了约 5 – 10 倍，这倾向支持刺激内源性 GLP-1 激素在的理论依据，但是在此之年前还仍未发现理想的刺激 L 细胞核能激素在 GLP-1 的工具。

可以想象，在将来 50 年，基因外科动手术可能会超越一个广泛的临床研究运用水平。通过基因外科动手术技术，十二指肠高摄入量素在原通过基因外科动手术技术（如利用腺病毒）转移到其它类DF的细胞核能可能会会造成内源性 GLP-1 激素在增大。

GIP 复合器皿抑制和-HT

由于其并不无需提高餐后刺激本品激素在的生理一般来说，GIP 已被忽视作为一个潜在的降糖解毒器皿。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 DF心血管疾病患儿里；也本品激素在一般来说并不显著，甚至有报导 GIP 并不无需上升十二指肠高摄入量素在水平。在高摄入量豚鼠里，化学修饰的 GIP 嘌呤不具一定的降摄入量震荡，但并不会在 2 DF心血管疾病患儿里展开测试。

同时，在啮齿类豚鼠里，GIP -HT并不无需有所改善十二指肠脏真挚制止厌食症其发展，但同样地，这类化器皿也尚仍未在心血管疾病或厌食症患儿里展开测试。鉴于 GIP 在；也进本品激素在和脂肪沉积上都存在之外相反的震荡，我们没法信服 GIP 复合器皿抑制或-HT能发挥外科动手术一般来说。

双/复合器皿

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类甲状腺激素在也有降糖一般来说。在豚鼠里，转录十二指肠高摄入量素在复合器皿并不无需有所改善厌食症和本品抗击。虽然 GIP 和十二指肠高摄入量素在在 2 DF心血管疾病和厌食症患儿里的临床研究外科动手术里似乎并不会展现出成足够的确实，但在再次的将来这些甲状腺激素在与 GLP-1 借助于可能会踏入一种新近的外科动手术思路。通过造成混合成多肽，各种复合器皿可以复合器皿转录或阻断。如胃部泌酸恒定素在不仅能转录 GLP-1 也能转录十二指肠高摄入量素在复合器皿。混合成多肽的多肽使解毒器皿对相异复合器皿的可选择性种系统会。

三重抑制可一般来说于 GLP-1、GIP 和十二指肠高摄入量素在复合器皿。理论上来说，联合多肽的一般来说不宜该不错，然而，由于个体甲状腺激素在一般来说的复杂性以及每种多肽副一般来说的叠加，更改混合成多肽骨架使BMI和摄入量支配超越最佳精准度仍不具一定的终究。另外的一个终究是临床研究年前研究课题向临床研究研究课题的过渡，由于存在器皿种的相异，在人体内里无需更改与相异复合器皿可选择性密切关系的有利于以超越最佳精准度。

来自肠道的其它解毒器皿外科动手术靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确忽视极其重要的不具肠；也十二指肠素在一般来说的甲状腺激素在，其它肠道来源的颗粒也参与了糖和能量参量恒定，从而踏入将来的外科动手术靶点。如来源于 L 细胞核能的甲状腺激素在多肽 YY（PYY）不具较强的抑制食欲的震荡，可能会为外科动手术厌食症和 2 DF心血管疾病提供另外的必需。相反，由胃部ε细胞核能激素在的生长素在，并不无需；也进饥饿。

因此，拮抗生长素在的一般来说可能会踏入减低BMI的有效思路。其他大肠甲状腺激素在，如胃部泌素在、十二指肠泌素在、小肠收缩素在、心肌活性肠多肽以及垂体腺苷酸环化酶转录多肽在生理浓度下可以刺激本品激素在。因此，理论上这些甲状腺激素在可以用以 2 DF心血管疾病的外科动手术。

近来有研究课题说明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度上升和摄入量有所改善有关，可能会是通过介导肠道内激素在 L 细胞核能的 FXR 和 TGR5 发挥一般来说。因此，这些复合器皿也可能会踏入通过上升 GLP-1 的激素在超越外科动手术意在的潜在靶点。仍要，更为多的确实说明肠道菌群的转变并不无需冲击十二指肠脏真挚和新陈代谢。因此，恒定肠道细菌的都由也可能会踏入将来 2 DF心血管疾病的外科动手术思路。

从节食动手术外科动手术经验里发现的解毒器皿外科动手术思路

有大量 2 DF心血管疾病患儿通过外科动手术使心血管疾病减轻，因此，有医生提成外科动手术可以作为 2 DF心血管疾病患儿甚至一些自恋厌食症患儿的有利的外科动手术思路。但考虑到介入外科动手术围住动手术期的死亡数万人风险、囚禁成来过多及其它肝硬化，我们不可否认在将来 50 年节食动手术将之后其发展踏入一种广泛运用外科动手术大工具。然而，在此之年前的节食动手术并不无需指导在此之后的研究课题，即复制术后精子的的甲状腺激素在变异情况的解毒器皿外科动手术思路。

到在此之年前为止，研究课题重点在于肠；也十二指肠素在 GIP 和 GLP-1。反思节食动手术后心血管疾病减轻的机制可能会有助于确切其它潜在的保守外科动手术思路的因素在。这些机制除此以外大肠甲状腺激素在激素在的转变、大肠道囚禁成来和胆汁酸激素在以及肠道菌群的变异。此外，肠道激素在的细胞核能因子，如成肝脏核能生长因子 19 和 21，可能会介导节食动手术后摄入量的有所改善。常用解毒理学工具找到动手术造成其它因子的变异可能会会必要性帮助有所改善摄入量和BMI。

基于肠；也十二指肠素在外科动手术的安全及解决办法

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合器皿抑制）的长期安全及性，频发十二指肠腺炎、心肌梗塞、脑癌、结肠癌、小肠炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项科学实验里）的潜在风险已是另据。然而，在这上都数据仍要仍推断成良好的风险收益比。

基于肠；也十二指肠素在外科动手术的将来全身性

在此之年前，基于肠；也十二指肠素在的外科动手术主要局限于 2 DF心血管疾病，但各种研究课题之前推断成这些解毒器皿在其它全身性上都有比较广阔的年前景。基于肠；也十二指肠素在外科动手术将来的一个确切全身性为糖耐量受到破坏（IGT）或才行摄入量受到破坏（IFG）。已是另据对于厌食症和糖新陈代谢受到破坏的青年人，GLP-1 复合器皿抑制并不无需先于防心血管疾病的频发，外科动手术时长至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验上会 DPP-4 衍生物对糖新陈代谢紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并不会公忽视根本的病因，因而也不会常规的解毒器皿外科动手术指征，这也是这类青年人解毒器皿外科动手术的主要阻碍。鉴于心血管疾病和 IFG/IGT 的判别有所表象，这种较并不一定的分类工具在将来无需反思。

妊娠期心血管疾病高血压的女权、多囊卵巢性病因女权、其它 2 DF心血管疾病的高危青年人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也可能会从肠；也十二指肠素在外科动手术里受惠。

在此之年前，厌食症的频发和流行之前超越了霍乱的程度。GLP-1 复合器皿抑制近来在之外国家被批复用以外科动手术厌食症，在此之后也有变得多这上都的运用。GLP-1 复合器皿抑制现阶段的mg和剂DF能否减低BMI将证明其为厌食症的终身外科动手术工具。这种外科动手术的潜在益处（长期BMI减低、制止心血管疾病和心血管疾病肝硬化除此以外心心肌病因事件）需在大DF临床研究科学实验里必要性验证。但病因里期的青年人展现出成的益处可能会并不在晚期民间组织损伤之前其发展到不可逆转时显现。

近来的一些研究课题说明，可以作为 1 DF心血管疾病患儿本品外科动手术的主要用途外科动手术有所改善患儿摄入量支配。这种联合外科动手术在将来 50 年有否并不无需之后常用还将取决于在其它上都有否有所改进，如免疫外科动手术或的单本品给解毒系统会。

基于肠；也十二指肠素在外科动手术的各种心心肌病因结局的研究课题在此之年前正在展开。如果这些研究课题结果推断有心心肌病因上都的受惠，即使摄入量不会显著相异，基于肠；也十二指肠素在的解毒器皿可能会在心血管疾病外科动手术里运用广泛。然而，到在此之年前为止收尾的心心肌病因结局试验仍未推断成 DPP-4 衍生物有显著的肾脏保护一般来说，之外或许可能会是研究课题设计、病人可选择和试验持续时长的局限性。长期外科动手术或 GLP-1 嘌呤有否也展现出如此如今还尚不确切。

仍要，脑的有水肿将来可能会踏入基于肠；也十二指肠素在外科动手术的一个全身性。大量的研究课题断定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑的有病因的豚鼠里民间组织学和功能赢取有所改善。近来，也有另据帕金森病患儿的记忆和运动障碍也有所有所改善，从而上会基于肠；也十二指肠素在疗法在这一教育领域的外科动手术潜力。

如何必要性提高肠；也十二指肠素在教育领域现阶段的研究课题？

自 GLP-1 首次确忽视本品；也泌剂已过去 30 年。许多生理学的认识和外科动手术工具来自于一些根基研究课题。然而，有关 GLP-1 广泛的生器皿学震荡里许多新近解决办法将在将来赢取解答。将来 50 年，我们希望看着变得多基于 GLP-1 及相关多肽功用的外科动手术工具，随着全身性的范围住内缩减而不再最主要降糖外科动手术，根据患儿的无需可选择最佳的外科动手术工具。过去之前显现了许多令人惊叹的结果，将来一些巧合的发现可能会变得加；也进该教育领域的必要性其发展。

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编辑： 杨茜